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Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
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Tumore al seno


EPIDEMIOLOGIA

Nel mondo
Nei Paesi industrializzati il carcinoma mammario è, per incidenza e mortalità, al primo posto tra i tumori maligni della popolazione femminile.
Si possono distinguere quattro zone caratterizzate da una diversa diffusione del cancro del seno.
Prima zona: Nord America. Qui il rischio registrato è il più alto in assoluto: negli USA si contano ogni anno 90 nuovi casi di malattia su 100.000 donne.
Seconda zona: in Australia e in Europa la diffusione è leggermente inferiore rispetto a quella presenta negli USA. Oggi nei Paesi dell'Unione europea si ammalano di tumore del seno più di 300.000 donne ogni anno.
Terza zona: in America centrale, in Sudamerica e nei Paesi dell'Est europeo il rischio è dimezzato rispetto all'America del Nord.
Quarta zona: in Asia e in Africa la frequenza è molto bassa. Il Giappone è l'unico Paese industrializzato dove la malattia è poco comune. Bisogna sottolineare però che le figlie delle emigrate negli USA perdono questa protezione, dovuta probabilmente a fattori ambientali, stile di vita e alimentazione, che producono i loro effetti nell'arco di un paio di generazioni.

In Italia
Ogni anno il tumore del seno colpisce 31.000 donne e causa 11.000 decessi. Nel nostro Paese 7 donne su 100 manifestano clinicamente un carcinoma mammario durante il corso di una vita normale ovvero entro gli ottanta anni di età. Questa malattia è la prima causa di morte nella fascia d'età tra i 35 e i 44 anni, e la seconda per le donne oltre i 55 anni, seguita dalle malattie cardiovascolari. Nel meridione e nelle isole l'incidenza della malattia è tuttora relativamente bassa rispetto alla media dei paesi industrializzati, mentre aumenta progressivamente salendo al nord. Secondo i dati dei Registri Tumori, a Latina e Ragusa il tumore del seno colpisce rispettivamente 52 e 68 donne ogni 100.000, 92 a Torino, 95 a Genova e 99 a Varese. I motivi di questa distribuzione geografica non sono completamente noti anche se, verosimilmente, sono correlati sia alle abitudini riproduttive (al nord le donne hanno meno figli) sia all'alimentazione e all'industrializzazione.


I PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO

La geografia
Come già detto in precedenza, Nord America e Nord Europa hanno incidenze maggiori di carcinoma mammario rispetto a paesi asiatici a all’Africa. In Italia la zona più colpita è il nord-ovest, quella dove è meno frequente è il Meridione.

L'età
Raramente il tumore del seno compare nelle donne sotto i 30 anni. La percentuale di donne colpite aumenta rapidamente intorno al periodo della menopausa e continua a crescere con l'avanzare dell'età, anche se più lentamente dopo il climaterio. Se la probabilità di malattia per una donna con meno di quarant'anni è del 4-5%, negli anni immediatamente successivi il rischio può salire al 25%.

La predisposizione familiare
Fin dall'inizio del secolo il cancro del seno è stato collegato alla predisposizione familiare. I dati più recenti  indicano che esiste un rischio aumentato nelle persone con parenti di primo grado affetti da carcinoma della mammella, dell’ovaio, dell’endometrio e della prostata. Il rischio aumentato però non sempre vuole dire ereditarietà. L’ereditarietà è legata a due oncogeni che si trovano sul cromosoma 3 e sul cromosoma 17 e si chiamano BRCA 1 e BRCA 2. Questa forma ereditaria di tumore del seno rappresenta solo il 5-10% di tutte le neoplasie mammarie. Dagli studi compiuti si è visto che le donne portatrici di una mutazione del BRCA1 hanno un rischio complessivo di sviluppare il cancro del seno che può arrivare all'87% (quella presente nelle famiglie non predisposte non supera il 9-10%). Se, per esempio, nella famiglia della paziente vi sono tre o più parenti prossime (mamma, nonna, zia, sorelle) ammalate di carcinoma alla mammella è realistico pensare ad una mutazione genetica ereditaria. E’ importante sottolineare però che avere un parente o più di uno con tumore del seno non significa per forza avere un tumore del seno ereditario, ma può semplicemente dire avere un rischio maggiore. E’ però fondamentale che le donne con una storia familiare di tumore del seno si sottopongano alle indagini genetiche per pianificare correttamente la loro prevenzione personale.

Gravidanza, menarca, menopausa e allattamento
Il non avere figli viene considerato un fattore di rischio. Per le mamme inoltre sembra anche incidere il numero di figli e l'età in cui hanno partorito: il cancro del seno è meno frequente nelle donne che hanno avuto il primo bambino prima dei 21 anni, mentre si considera fattore di rischio partorire per la prima volta dopo i 30. Sembra inoltre esserci un rapporto inverso tra numero di figli, incidenza e precocità del tumore. Anche la data della prima mestruazione e dell'inizio della menopausa possono diventare significative: un menarca precoce e una menopausa tardiva sembrano predisporre la donna alla malattia. Anche l’allattamento prolungato può essere ritenuto un fattore protettivo.

Il ruolo dell'alimentazione e dell'obesità
Il collegamento tra abitudini alimentari e incidenza della malattia non sembra essere così stretto come invece accade per altre forme tumorali. Tuttavia si è notato che un'alimentazione basata su farine eccessivamente raffinate e su grassi saturi di origine animale, come quella prevalente nei Paesi industrializzati, favorisce il cancro del seno. In Cina, ad esempio, il tumore del seno è quasi inesistente: probabilmente per un fattore protettivo di alcune proteine della soia e per il mancato utilizzo di grassi animali. L'obesità, soprattutto dopo la menopausa, costituisce un fattore di rischio, in quanto il tessuto adiposo è una fonte di produzione di estrogeni che potrebbero in qualche modo stimolare la ghiandola ormonale in modo eccessivo. Infine va ricordato che non c’è sicura relazione fra l’uso di anticoncezionali e carcinoma mammario. Si sconsiglia tuttavia l’utilizzo di anticoncezionali orali per lungo tempo nel periodo perimenopausale e in periodo antecedente alla prima gravidanza in donne con quadro displastico della mammella alla mammografia o con lesioni mitologicamente documentate di iperplasia atipica dopo ago aspirato. Tali lesioni, seppure benigne, potrebbero degenerare fino a determinare l’insorgenza di un tumore maligno. Inoltre, sia la menopausa, sia la gravidanza rappresentano di per sé momenti di grande squilibrio ormonale nell’organismo femminile e per tale ragione non dovrebbero essere amplificati da interventi ormonali esterni.

Radiazioni ionizzanti
L'esposizione ai raggi X (radiazioni ionizzanti) rappresenta un fattore di rischio. Un'esposizione pericolosa è quella che deriva dalla radioterapia per la cura di tumori vicini alla mammella (per esempio i tumori alla tiroide ed i linfomi). Non sono considerate a rischio, invece, le dosi radioattive assorbite dalle donne durante la mammografia di controllo eseguita con apparecchiature recenti. Gli studi finora condotti hanno dimostrato come tale rischio sia trascurabile. Anche nell’eventualità di un carcinoma radioindotto, mediante la mammografia sarebbe possibile una diagnosi precoce ed una cura tempestiva.

COS’È IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA?
Definizione
Il termine carcinoma della mammella indica un tumore maligno che origina dalle cellule epiteliali della ghiandola mammaria. Raramente si possono  rilevare anche  tumori della mammella originanti da altri tipi di tessuti.

CLASSIFICAZIONE DELLA MALATTIA
Rispetto all’estensione della malattia si possono identificare degli stadi, ovvero dei gruppi, che hanno significato prognostico e servono al clinico per decidere il trattamento più idoneo. Questi stadi si identificano con tre sigle: T che sta per tumore, N che sta per linfonodi e M che sta per metastasi a distanza. La grandezza del tumore, il numero di linfonodi positivi nello svuotamento del cavo ascellare e la eventuali metastasi a ossa, fegato o polmoni, sono fondamentali per decidere la giusta cura. Ma oltre alla classificazione TNM sono fondamentali anche altri valori, in particolare i Recettori per gli estrogeni e il progesterone, gli indici proliferativi (Ki 67, LI, fase S), i margini di resezione, la multifocalità, il tipo istologico ed alcuni oncogeni.
Di tumori al seno esistono inoltre vari tipi: duttale, lobulare, papillare etc. La mammella, infine, può essere sede a sua volta di metastasi da altri tumori primitivi, oppure da origine a neoplasie rare per questa sede, linfomi, sarcomi etc. Questa parte si occuperà unicamente dei tumori che hanno origine epiteliale ovvero i carcinomi.

LA DIAGNOSI
Il tumore del seno è più facile da identificare rispetto a molti altri tumori femminili e in molti Paesi l'educazione sia dei medici che delle donne ha portato a una notevole conoscenza dei sintomi e della necessità dello screening.

I segni clinici: una massa palpabile è generalmente il primo segno del cancro del seno. Benché molte masse palpabili siano benigne, quando si nota qualcosa di anomalo è opportuno chiedere una consulenza medica. Altri segni preoccupanti sono i cambiamenti dell'aspetto del seno: ispessimenti, gonfiore, increspature o irritazione della pelle, alterazione, ritrazione, dolore e fragilità del capezzolo, presenza di secrezione.

La mammografia: questo esame può individuare precocemente il cancro, quando cioè il tumore è troppo piccolo per essere identificato con l'autopalpazione. I trial clinici hanno evidenziato che lo screening del seno tramite la mammografia nelle donne con età superiore ai 50 anni riduce i casi di mortalità per cancro del seno del 20-40%. La sopravvivenza dopo la diagnosi e il trattamento è direttamente legata allo stadio della malattia e al momento della diagnosi: il 70-80% delle diagnosi di cancro durante lo screening potrebbe avere una buona prognosi. Ad un primo screening, più del 20% dei cancri potrebbe essere in situ, un ulteriore 20-25% è probabilmente rappresentato da lesioni invasive, e un altro 25% potrebbe essere di tumori tra gli 1 e i 2 cm.  Se esistono masse sospette o segni clinici che facciano presagire tale patologia è fondamentale per la diagnosi l'esame citologico o ago aspirato: è in grado di differenziare le lesioni benigne da quelle maligne nel 95% dei casi. Se la lesione non è palpabile generalmente si richiede l’ausilio dell’ecografia. L’ago aspirato è indolore e non necessita di alcuna anestesia. Nei casi di lesioni fortemente sospette in cui l’ago aspirato non sia stato diagnostico, si esegue un esame ancora più approfondito, vale a dire la biopsia: portando via più tessuto si arriva ad una diagnosi quasi sempre certa.
Una volta identificata una lesione mammaria maligna è fondamentale che la donna si sottoponga alle indagini di stadiazione, come già detto in precedenza e nella fattispecie sono: la radiografia del torace, l’ecografia del fegato e la scintigrafia ossea. Infine è necessario conoscere le dimensioni della neoplasia al seno ed eventualmente il suo coinvolgimento linfonodale mediante l’ecografia. Una volta definite queste variabili inizia il capitolo delle cure.

LE CURE
Oggi per la cura del cancro del seno sono disponibili protocolli terapeutici che permettono di personalizzare la terapia e di ottenere risultati sempre più soddisfacenti. Chirurgia, chemioterapia, ormonoterapia, immunoterapia con anticorpi monoclonali, radioterapia e farmaci concorrono a migliorare i risultati di sopravvivenza. A cinque anni dall'intervento, il 65% delle pazienti viene considerato guarito, ma se la neoplasia operata è inferiore ai 2 cm. di diametro e i linfonodi sono liberi, la percentuale di guarigione sfiora il 90%. La cura del tumore del seno nella stragrande maggioranza dei casi include più figure mediche, che è fondamentale lavorino in équipe dando il loro massimo contributo tecnico, scientifico e umano. Queste figure sono quasi sempre: l’oncologo medico, che dà l’impostazione del piano di cura ed ha un ruolo di coordinamento;  il chirurgo, che riveste un ruolo essenziale sia curativo che estetico e il radioterapista, che entra in gioco sia nella prevenzione delle ricadute, sia nella terapia del dolore. Intorno a questo gruppo di medici ruotano tutti coloro che in maniera secondaria ma non meno importante collaborano alle cure (radiologi, anatomo-patologi, medici nucleari, psicologi, ginecologi, etc). I trattamenti prevedono pertanto:
la chirurgia, che si divide in demolitiva e conservativa. La prima viene eseguita se il tumore è particolarmente diffuso o aggressivo o è multifocale e consiste nell'asportazione totale della mammella (mastectomia). La chirurgia conservativa è invece indicata se il tumore è di piccole dimensioni e consiste in un'asportazione parziale (quadrantectomia). A seconda dei casi sarà così possibile effettuare la quadrantectomia (si asporta il quarto  di mammella in cui ha sede il tumore) o la mastectomia. In alcuni casi trova anche indicazione la tumorectomia, ovvero, si preleva solamente il tumore e i tessuti che lo circondano. La chirurgia ha inoltre fornito gli strumenti per ripristinare completamente l'aspetto del seno operato, restituendo le dimensioni e la forma originali, con benefici notevoli sulla psicologia della donna. La chirurgia ricostruttiva può essere eseguita anche contestualmente all'intervento oncologico, evitando alla paziente un'ulteriore seduta chirurgica e permettendo risultati estetici migliori. Questa procedura non sempre è possibile e non tutti i centri sono adeguatamente attrezzati. Altro momento chirurgico fondamentale è la linfoadenectomia o svuotamento del cavo ascellare. Questa consiste nell’asportazione dei linfonodi situati nell’ascella e che generalmente rappresentano la prima sede di propagazione della malattia al di fuori della mammella. Questa parte dell’intervento è quella che spesso porta a complicanze quali l’edema del braccio o in alcuni casi in una ridotta motilità del braccio. Attualmente sono in corso studi che hanno il fine di evitare questa parte di intervento, valutando la presenza del cosiddetto linfonodo sentinella, che viene visualizzato mediante traccianti particolari. E’ molto probabile che risparmiare la chirurgia sull’ascella rappresenti un futuro molto prossimo, tuttora però la linfadenectomia rimane ancora il trattamento di scelta e il numero dei linfonodi intaccati rimane uno dei punti chiave nella scelta del trattamento precauzionale insieme alla valutazione dello stato recettoriale.
La radioterapia: è essenziale per evitare una recidiva locale, cioè la riformazione del tumore nella mammella già operata, soprattutto in seguito a un intervento chirurgico conservativo, o nei casi in cui il tumore infiltri la cute anche se la donna ha effettuato una mastectomia. La radioterapia consiste in sedute giornaliere per cinque giorni alla settimana per oltre un mese di raggi X che hanno lo scopo di disinfettare il letto operatorio da eventuali cellule tumorali rimaste. Con la radioterapia non si perdono i capelli e non si vomita, l’unico effetto collaterale può essere una scottatura come quando ci si espone al sole e che generalmente si rende più evidente con le ultime applicazioni di raggi. E’indicata nelle pazienti che hanno eseguito un intervento conservativo e nelle pazienti che hanno eseguito la mastectomia, ma che all’esame istologico definitivo presentano infiltrazione tumorale della cute o del capezzolo. Esistono attualmente anche studi sperimentali che propongono la radioterapia durante l’intervento (radioterapia intraoperatoria, IORT), ma le indicazioni e i risultati sono ancora effetto di ricerca.
La chemioterapia consiste invece nella somministrazione di farmaci generalmente per via endovenosa che producono, a seconda del tipo e delle dosi,vari effetti collaterali. Quasi tutti i farmaci, potenzialmente, possono causare nausea e vomito, ma questi effetti sono ben controllati dai farmaci antivomito in commercio; la perdita dei capelli è invece presente quasi esclusivamente quando si usano due  farmaci: l’adriamicina e il  taxolo. I capelli cadono dopo circa tre settimane dalla somministrazione di questi farmaci, ma iniziano a ricrescere non appena viene interrotta la cura . Altro effetto collaterale importante che va tenuto sempre sotto controllo è la discesa dei globuli bianchi tra il decimo e il quindicesimo giorno, che rende le pazienti più suscettibili ad ammalarsi. Complessivamente, questi effetti collaterali sono ben controllati e permettono alla quasi totalità delle pazienti di proseguire una vita completamente normale. La chemioterapia può essere effettuata in fase precauzionale e nella malattia avanzata, in taluni casi può venire utilizzata anche prima dell'intervento chirurgico (si parla allora di chemioterapia neoadiuvante), per far regredire il tumore e rendere possibile la chirurgia conservativa.  
In fase precauzionale i farmaci per ora codificati sono il CMF (ciclofosfamide, metotrexate, 5-Fluorouracile). Tale schema dà pochissimi effetti collaterali, generalmente non fa cadere i capelli e con i nuovi farmaci antivomito non dà nella quasi totalità delle pazienti né nausea, né vomito. Il trattamento dura sei mesi. Nelle pazienti con rischio più elevato si usa anche l’adriamicina: questo farmaco di colore rosso, fa cadere i capelli quasi sempre e dà un po’ più di nausea dello schema precedente. Può essere tossico a livello cardiologico e fa abbassare in maniera rilevante i globuli bianchi. Sono allo studio in fase precauzionale anche nuovi farmaci quali il taxolo o studi di associazione di farmaci. Queste combinazioni al momento trovano però spazio solo all’interno di studi clinici controllati e i dati non sono ancora definitivi.
Nella malattia metastatica, invece, i farmaci usati sono più numerosi e molto spesso consentono lunghe sopravvivenze anche in stadi avanzati di malattia. I farmaci più comunemente utilizzati sono le antracicline, i taxani, la vinorelbina, la gemcitabina, la mitomicina C, il mitoxantrone, il 5-Fluorouracile etc. Questi farmaci possono essere somministrati sia in monochemioterapia sia in associazioni.
Un importante cenno va fatto per le nuove chemioterapie orali che stanno uscendo sul mercato, in particolare la capecitabina e il 5-ftorafur. Il loro impiego non è ancora perfettamente codificato, ma sicuramente rappresentano un passo avanti nell’ottica di un miglioramento della sopravvivenza a fronte di un miglioramento della qualità di vita nelle donne sottoposte a chemioterapia.
Allo studio sono ultimamente anche gli anticorpi monoclonali. Importante da citare è l’anti-her2, transuzumab. Le strategie di impiego di questi farmaci sono ancora in fase di acquisizione ma il loro impiego è sicuramente promettente, sia nelle fasi precauzionali che in quelle avanzate. 
La terapia ormonale: consiste nell'assunzione di farmaci che agiscono direttamente sugli ormoni sessuali (estrogeni e alcuni sul progesterone) la cui azione favorisce lo sviluppo o la progressione del tumore. Esistono vari tipi di terapia ormonale, quella che agisce sugli estrogeni e quella che agisce sul progesterone. All’interno di quelli che agiscono sugli estrogeni esistono altre sottocategorie. Nella fase precauzionale generalmente l’ormonoterapia segue sempre le fasi di chirurgia, chemioterapia e radioterapia nelle pazienti che all’esame istologico definitivo esprimono recettori per estrogeni e progesterone. Anche nella malattia metastatica la terapia ormonale ricopre un posto di rilievo e può essere usata sia come primo trattamento sia come mantenimento delle risposte ottenute con la chemioterapia. I farmaci di più comune impiego sono il tamoxifene, che richiede un attento monitoraggio dell’utero da parte del ginecologo , perché in rari casi può predisporre all’insorgenza di neoplasie dell’endometrio ed anche a fenomeni trombotici; anastrazolo e letrozolo, farmaci di ultima generazione che non hanno il rischio di tumore dell’endometrio, ma predispongono apparentemente a un più elevato rischio di malattie cardiovascolari. Infine, esistono gli analoghi dell’LHRH che hanno impiego nelle donne in menopausa per indurre una castrazione farmacologica. Altri farmaci di largo impiego sono formestane ed exemestane. Il cardine della terapia ormonale per i recettori con progesterone è il megestrolo acetato.




Ultimo aggiornamento: 30/11/2010
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    L'immagine ritrovata: la centralità della qualità di vita della paziente oncologica - 8 marzo 2011
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