Classificazione Tumore del Rene

Il carcinoma a cellule chiare è il tumore del rene più comune negli adulti ed origina dal tubulo renale. Il carcinoma a cellule chiare colpisce preferenzialmente il sesso maschile rispetto al femminile, con un rapporto di 2:1 ed una maggiore frequenza tra i 60 e i 70 anni. I principali fattori di rischio per questa neoplasia sono il fumo di sigaretta, l’obesità, l’ipertensione, la terapia estrogenica non bilanciata, l’ esposizione ad asbesto, derivati del petrolio, metalli pesanti e malattia cistica acquisita (da emodialisi). Le forme ereditarie del tumore a cellule chiare si presentano in associazione a numerose malattie. Fra le più importanti vi sono la malattia di Von Hippel-Lindau, l’oncocitoma renale familiare, il carcinoma renale papillifero ereditario, la sclerosi tuberosa e la malattia policistica renale.
L’esame macroscopico mostra solitamente una lesione riccamente vascolarizzata che origina dalla regione corticale renale. Essa si presenta frequentemente multilobata, giallastra (in seguito ad accumulo di lipidi) e con aspetti calcifici. Al microscopio ottico sono visibili cellule tumorali che si dispongono formando cordoni, papille, tubuli o nidi. Possono esservi cellule atipiche, poligonali e di grandi dimensioni. Dal momento che queste cellule accumulano lipidi (acidi grassi), il loro citoplasma appare più “chiaro”, rivestito da lipidi, ed il nucleo rimane “contratto” nel mezzo delle cellule. Il tumore solitamente cresce tramite un ampio fronte, che comprime il parenchima, ovvero il tessuto renale circostante, dando luogo ad una pseudocapsula.
La secrezione di sostanze vasoattive da parte della neoplasia (ad.es. renina) può causare ipertensione arteriosa, mentre il rilascio di eritropoietina può portare alla policitemia (aumentata produzione di globuli rossi). L’aspetto radiologico caratteristico del carcinoma a cellule chiare di una lesione solida che altera il contorno renale. Spesso presenta un margine irregolare o lobulato. Circa l’85% delle masse che radiologicamente appaiono solide sono dei carcinomi a cellule chire. Circa il 10% degli RCC contengono calcificazioni, alcune macroscopiche (probabilmente per invasione ed intrappolamento del grasso perirenale). In seguito alla somministrazione di liquido di contrasto intravenoso (sia nella tomografia computerizzata oppure nelle immagini di risonanza magnetica), aumenterà il contrasto delle zone densamente irrorate, mettendo in evidenza il tumore rispetto al parenchima normale.
Non è possibile distinguere con certezza il carcinoma a cellule chiare da un oncocitoma (lesione benigna) attraverso le comuni procedure di “imaging” oppure attraverso la biopsia percutanea. Il carcinoma a cellule chiare può inoltre mostrare degli aspetti cistico in circa il 5-10% dei casi. Esistendo diverse lesioni renali cistiche benigne (cisti renale semplice, cisti renale emorragica, nefroma cistico multiloculare, morbo renale policistico) per le quali può essere difficile per il radiologo discriminarne la natura maligna oppure benigna.
La prognosi dipende dalla grandezza del tumore, dal fatto che sia rimasto confinato nel rene oppure no, e dalla presenza o assenza di metastasi. La scala di Furhman, che misura l’aggressività istologica del tumore, può dare anche informazioni sulla sopravvivenza, anche se i dati rimangono controversi. La percentuale di sopravvivenza dopo cinque anni è intorno al 90-95% per tumori inferiori ai 4 centimetri. Per tumori di maggiori dimensioni, confinati nel rene e non vascolarizzati, la percentuale si attesta intorno all’80-85%. Per tumori che si estendono oltre la capsula renale, la percentuale si riduce al 60%. In caso di diffusione di metastasi ad altri organi la percentuale di sopravvivenza a cinque anni dall’intervento era del 5% prima dell’introduzione di nuovi farmaci antitumorali, mentre adesso è notevolmente aumentata. Per coloro che presentano una recidiva tumorale dopo l’intervento la prognosi è generalmente negativa.

E’ il secondo tumore in ordine di frequenza (10-15% dei casi). Queste tipologie di tumori possono essere multifocali e bilaterali: come dice il nome stesso hanno crescita papillare e possono raggiungere anche gradi dimensioni. Vengono distinti in 2 tipi: Il tipo I ben differenziati e con prognosi favorevole e di tipo II poco differenziati a prognosi sfavorevole e con maggior tendenza alla metastatizzazione. I tumori papillari di I tipo tendono ad avere una crescita esofitica di tipo sferico, aspetti pseudo-necrotici e pseudo-capsulati. Sono neoplasie di consistenza soffice e di aspetto bruno-giallastro. Generalmente all’esame TC hanno delle caratteristiche ricorrenti: la captazione del mezzo di contrasto è ipodensa e ridotta nell’area centrale della neoplasia mentre è maggiore nei suoi margini periferici.

Macroscopicamente, il carcinoma cromofobo ha un aspetto pallido ed una consistenza relativamente omogenea. Rappresentano dei tumori ben demarcati, senza una vera e propria capsula. Per questa tipologia di tumori il sistema di grading di Fuhrman non viene applicato a causa delle atipie nucleari che caratterizzano il carcinoma cromofobo; tuttavia la presenza di un’estesa necrosi tumorale oppure la presenza di differenziazione sarcomatoide sono aspetti che hanno un impatto prognostico negativo sulla sopravvivenza del paziente. La più recente classificazione dei tumori renali da parte della WHO (World Health Organization) ha incluso una rara variante chiamata “carcinoma cromofobo oncocitico” nell’ambito del tumore cromofobo.

Se escludiamo il carcinoma a cellule chiare, papillare e cromofobo, questo gruppo eterogeneo rappresenta il rimanente 10-15% dei tumori renali. Questo gruppo include una varietà di carcinomi rari, sporadici familiari e benigni, compreso un raggruppamento di tumori non classificati. Di seguito riportiamo le principali varianti di interesse clinico per approfondimento da parte dei pazienti.

Carcinoma della midollare renale: è una variante patologica molto rara (< 0.5% di tutti i tumori del rene) con una predominanza nei soggetti giovani al di sotto dei 30 anni ed affetti da emoglobinopatie falciformi ereditarie. Viene annoverato tra i tumori del rene ereditari. E’ una forma di tumore estremamente aggressiva e la sua diagnosi è estremamente frequente in fase avanzata (Il 67% dei soggetti presentano una malattia metastatica al momento della diagnosi). Il trattamento di queste forma neoplastica prevede una chirurgia radicale a prescindere dalle dimensioni tumorali. A causa della scarsa chemioresponsività a tutti i comuni farmaci citotossici, i successivi trattamenti dopo la chirurgia rimangono sperimentali. La radioterapia è efficace solo parzialmente nel controllo locale della malattia.

Carcinoma renale associato a malattia cistica acquisita/”insufficienza renale end-stage”: la degenerazione cistica del rene così come l’aumentata incidenza di carcinoma a cellule renali sono degli aspetti tipici dell’insufficienza renale terminale (stadio avanzato). A differenza del carcinoma a cellule renali che si sviluppa nella popolazione normale, i tumori del rene in questa tipologia di pazienti sono di solito bilaterali, multicentrici, più frequenti nel paziente di sesso maschile e scarsamente aggressivi. La variante più comune è quella papillare di tipo I, seguita dalla variante a cellule chiare.

Adenoma papillare: l’adenoma papillare renale è una neoplasia che deriva dall’epitelio tubulare renale, caratterizzato dalla presenza di adenomi piccoli e superficiali sulla corticale del rene. Sono piccoli tumori in genere di diametro inferiore ai 5mm che si presentano sulla superficie corticale e microscopicamente appaiono come noduli pallidi, giallo-grigiastri con limiti ben definiti. Dal punto di vista istologico questi tumori non differiscono dal carcinoma renale papillare di basso grado, infatti condividono alcune caratteristiche immunoistochimiche e citogenetiche con le neoplasie papillari. La dimensione del tumore che in passato veniva usata come “cut-off” per distinguere tra le forme a facile metastatizzazione e le forme non metastatiche era di 3 cm; tuttavia poiché sono state occasionalmente descritte metastasi da tumori renali di scarso volume, l’attuale comportamento è quello di considerare e trattare tutti gli adenomi come tumori maligni, almeno fino all’evidenziazione di sicuri fattori di benignità. La loro prognosi a 5 anni è generalmente buona ed il trattamento di elezione è chirurgico.

Carcinoma dei dotti collettori del Bellini: è un sottotipo raro e aggressivo di carcinoma renale, che origina nell’epitelio dei dotti collettori distali e di solito esordisce con ematuria, dolore al fianco e la presenza di una massa addominale palpabile, oppure con sintomi aspecifici come l’affaticamento, la perdita di peso o la febbre. Spesso i pazienti sono a lungo asintomatici e, per questo, al momento della diagnosi la malattia si trova spesso in uno stadio avanzato a livello locale oppure già in fase metastatica. In presenza di metastasi, possono coesistere dolore osseo, tosse, dispnea, polmonite, compromissione neurologica. Il trattamento di questa variante è esclusivamente chirurgico (nefrectomia radicale) e quasi sempre palliativo (=citoreduttivo). La sopravvivenza media dal momento della diagnosi è di circa 30 mesi.

Tumori del Rene ereditari (associati a sindromi genetiche): i tumori ereditari del rene rappresentano circa il 5-8% delle neoplasie renali. Allo stato attuale sono state identificate circa 10 sindromi ereditarie associate a mutazioni specifiche, comorbidità e specifiche varianti istologiche del carcinoma a cellule renali. I tumori ereditari del rene vengono suggeriti dalla storia clinica del paziente, età di incidenza, e presenza di altre lesioni tipiche delle rispettive sindromi di appartenenza. L’età media alla diagnosi è molto precoce (circa 37 anni) con circa il 70% di tutti i tumori ereditari diagnosticati sotto i 46 anni. Tra le più comuni sindromi ereditarie associate ai tumori del rene ereditari vengono annoverate:

1. Sindrome di Von-Hippel Lindau: è caratterizzata dall’associazione di diverse forme di neoplasia, fra cui angiomi e altre forme di neoplasia del rene e feocromocitomi. Colpisce una persona su 36.000. L’incidenza è maggiore intorno ai 30-40 anni, anche se può manifestarsi a qualunque età. A seconda del genotipo del soggetto sono rinvenibili quadri clinici differenti; in particolare la malattia è suddivisibile in 2 tipi. Il tipo 1 con assenza di feocromocitoma e il tipo 2 che invece lo manifesta. Il tipo 2 è diviso ulteriormente in 3 sottotipi: A, B e C (il primo con tumore a cellule renali, il secondo con emangioblastoma associato e il terzo con solo feocromocitoma). Sono di comune riscontro anche tumori endocrini (specie pancreatici), cisti renali (dovute all’edema da neoangiogenesi) e altre manifestazioni neoplastiche in questa sindrome
2. Sindrome di Birt-Hogg-Dubè (BHD): è una sindrome ereditaria autosomica dominante rara legata ad una mutazione del gene della folliculina sul cromosoma 17. Clinicamente si caratterizza con una combinazione di lesioni a livello cutaneo, renale e polmonare e una maggior suscettibilità tumorale. I pazienti con BHD diagnosticata sono monitorati principalmente a livello polmonare e renale. La sindrome di Birt-Hogg-Dubé è una malattia rara: la prevalenza della sindrome è difatti stimata in 1/200.000, ma l’incidenza esatta non è nota, sono state identificate tra le 200 e le 400 famiglie affette in tutto il mondo, ma sembra che la malattia sia sottostimata a causa della variabilità dell’espressione clinica: Le donne e individui che manifestano più tardivamente i sintomi cutanei hanno un fenotipo cutaneo meno severo, con lesioni minori in numero e più piccole. La sindrome si trasmette di genitore in figlio secondo le regole dell’eredità autosomica dominante: la prole di un individuo affetto ha quindi il 50% di possibilità di ereditare la variante patogenetica. Le manifestazioni patologiche si hanno intorno a 20-30 anni e sono localizzate a livello di cute, polmoni e reni. La gravità della malattia può variare significativamente fra le diverse famiglie e anche fra i membri della stessa famiglia. Le affezioni polmonari tipiche della sindrome di BHD comprendono cisti polmonari e pneumotorace. La sindrome di BHD è associata con una maggiore incidenza di cisti e tumori renali.
3. Sclerosi tuberosa: La sclerosi tuberosa è conosciuta anche come sindrome di Bourneville-Pringle ed è una malattia che si trasmette con carattere autosomico dominante. È caratterizzata dalla formazione di lesioni amartomatose (=lesione simil-tumorale di natura benigna che riunisce in sé elementi di varia origine embrionale, i quali sono, da un punto di vista istologico, dei tessuti normali) a livello della cute, del sistema nervoso centrale, e di altri organi come il cuore e i reni. La lesione più comunemente riscontrabile a livello del rene è l’angiomiolipoma.

Angiomiolipoma: è una lesione benigna che ha un’incidenza sporadica oppure nell’ambito di una malattia ereditaria come la sclerosi tuberosa familiare. L’angiomiolipoma è una lesione neoplastica che appartiene alla famiglia dei tumori a cellule epitelioidi perivascolari. Il comportamento aggressivo di queste malattie è davvero aneddotico con rari casi di metastasi a distanza. Per questo motivo, l’angiomiolipoma viene solitamente identificato come una neoplasia benigna. L’angiomiolipoma ha delle caratteristiche peculiari (=la presenza di tessuto adiposo) che lo rendono identificabile solitamente agli esami di imaging preoperatori (ecografia, TC, RMN). Nella sclerosi tuberosa le lesioni sono solitamente multiple, e possono dar luogo a quadri più severi, come il coinvolgimento linfonodale esteso, oppure la trombosi della vena cava e della vena renale. La variante più aggressiva dell’angiomiolipoma è quella epitelioide che ha un comportamento aggressivo con un elevato ritmo di crescita nel tempo. Solitamente gli angiomiolipomi sono associati ad un ritmo di crescita lento e una relativa morbidità. In alcuni casi gli angiomiolipomi possono causare dolore locale. La complicanza più severa associata all’angiomiolipoma è il sanguinamento retroperitoneale o all’interno della via urinaria (=macroematuria) causato dalla rottura spontanea del tumore. La causa della rottura è spesso legata alla formazione di microaneurismi all’interno della lesione stessa che possono rompersi con relativa facilità (trauma/aumento della pressione arteriosa). I fattori di rischio associati ad un sanguinamento maggiore che può compromettere seriamente le condizioni cliniche del paziente con grave anemizzazione e rischio di shock sono: la dimensione del tumore superiore ai 4 cm, la % di componente angiogenica della neoplasia, la presenza della sclerosi tuberosa sistemica. Il trattamento di scelta dell’angiomiolipoma è rappresentato dalla sorveglianza attiva mentre la chirurgia nephron-sparing (parziale) è riservata alle lesioni intorno ai 4-5 cm per prevenire le potenziali complicanze emorragiche secondarie dovute alla fragilità vascolare della neoplasia. In caso di sanguinamento acuto, l’embolizzazione selettiva della lesione rappresenta il trattamento di scelta d’urgenza, o in casi altamente selezionati può essere eseguita preoperatoriamente al fine di ridurre le dimensioni della neoplasia per facilitare il successivo intervento chirurgico.

Oncocitoma: è un tumore benigno che rappresenta il 3-7% di tutte le neoplasie renali solide, con un’incidenza che può raggiungere dei picchi del 18% quando i tumori sono inferiori ai 4 cm. L’accuratezza diagnostica delle metodiche di imaging è limitata e la diagnosi istologica è certamente quella più affidabile. Il trattamento dell’oncocitoma renale è simile a quello degli altri tumori del rene. Il trattamento di elezione è rappresentato dalla chirurgia parziale (=nephron sparing), oppure nei casi selezionati in cui la neoplasia venga diagnosticata attraverso una biopsia renale, la sorveglianza attiva può rappresentare una valida opzione terapeutica.

Le lesioni cistiche del rene vengono classificate secondo la classificazione di Bosniak

La corretta identificazione delle lesioni di Bosniak 2F-3 sono le più difficili a livello clinico-radiologico. In questi casi ci si avvale di più di una metodica diagnostica (TC e Risonanza Magnetica) per una corretta identificazione degli aspetti di potenziale malignità. All’esame istologico definitivo le lesioni di tipo III si rivelano più comunemente come delle lesioni pseudocistiche a basso potenziale di malignità, carcinoma papillari di tipo I, tumori del rene di tipo stromale.